胰岛素是一种调节葡萄糖储存的激素。2型糖尿病的根源在于胰岛素抵抗性（insulinresistance），即细胞停止对来自这种激素的指令作出反应。恢复胰岛素敏感性是预防和治疗糖尿病的一种有效的策略，但是市场上唯一销售的恢复胰岛素敏感性的药物也会促进脂质（脂肪）产生，这会导致一些严重的副作用。

图片来自Cell期刊，doi:10.1016/j.cell.2017.09.045。

　　在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学、西奈山医学院和瑞典阿斯利康公司（AstraZeneca）的研究人员发现改善胰岛素敏感性同时避免这些副作用可能是可行的。相关研究结果于2017年10月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“SelectiveInhibitionofFOXO1Activator/RepressorBalanceModulatesHepaticGlucoseHandling”。

　　胰岛素是胰腺分泌的一种激素，它指示细胞从血液中摄取葡萄糖，并且利用它提供能量。当细胞对胰岛素产生抵抗性时，葡萄糖就会在血液中堆积。最终，胰岛素抵抗性就会导致2型糖尿病。论文通信作者、哥伦比亚大学糖尿病研究中心主任DomenicoAccili博士说，“人们一直在寻找克服胰岛素抵抗性同时又不会无意中引发脂肪堆积的方法。但是，之前的努力都没有取得成功。”

　　一种已被研究过的方法是抑制蛋白FOXO1。动物研究已表明当FOXO1遭受抑制时，肝脏产生更少的葡萄糖。但是正如其他的胰岛素敏感剂（insulinsensitizer）一样，抑制FOXO1也会促进脂质产生。Accili博士说，“因此，利用一种广泛作用的FOXO1抑制剂治疗胰岛素抵抗性能够导致一系列不想要的副作用，比如体重增加。不幸的是，有了FOXO1胰岛素敏感剂，你必须好坏都要承受。”

　　在当前的这项研究中，这些研究人员寻找一种部分抑制FOXO1的方法，从而使得葡萄糖水平下降，但是脂质水平未受影响。论文共同作者、阿斯利康公司创新药物与早期开发生物技术部门科学家DanielLindén说，“我们需要了解的是这两种FOXO1调节的机制如何存在差异，因此我们能够鉴定出选择性的抑制剂。”

　　在小鼠体内开展的研究中，Accili博士和他的同事们发现FOXO1与蛋白SIN3A一起限制脂质产生。Accili博士说，“这提示着如果我们能够发现作用于FOXO1的葡萄糖产生部分同时不会干扰SIN3A的分子，那么我们能够改善胰岛素敏感性，降低血糖，同时不会增加脂肪水平。”

　　这些研究人员通过筛选一百万个小分子，鉴定出几个仅在肝细胞中发挥预期效果的小分子。他们进一步更加详细地描述这些小分子中的三个，这有潜力为开发新型胰岛素敏感剂铺平道路。

　　Accili博士说，“下一步就是在动物试验中优化这些化合物，并为临床试验奠定基础。我们对有可能开发一种新的更加安全的糖尿病治疗方法感到兴奋。”