个体差异的存在对复杂的代谢综合征(如糖尿病、肥胖、心血管疾病)和癌症治疗及预防带来了巨大的挑战。精准医疗策略利用高通量的分子监测技术筛选与疾病相关的生物标志物，为疾病发生的病理学机理研究及动态监测提供了新的思路。

　　在精准医疗的分子监测技术中，代谢组学技术分析的结果与疾病发生的相关性最高。

　　本文对代谢组学技术在精准医疗中的运用进行阐述，主要包括代谢组学技术的优点，代谢表型的影响因素和代谢组学在疾病监测中的运用，旨在促进精准医疗策略在人体健康管理中的运用。

　　精准医疗是与患者分子生物病理学特征(如代谢组信息)相匹配的个体化诊断和治疗策略，为疾病的预防和治疗效果的改善带来了新的思路。代谢综合征是引起人体患糖尿病、心血管疾病、癌症等慢性病的主要原因。

　　代谢综合征的主要症状为高血脂、高血压以及高血糖等。三高是导致动脉梗样硬化的主要原因。同时也和多项生理功能紊乱密切相关。代谢综合征具有隐蔽性、突发性、危害大等特点，是引起人体健康问题的主要原因之一。

　　由于代谢综合征的个体差异大，且多种症状往往同时出现，给临床诊断和监测带来了巨大的挑战。

　　一、精准医疗策略

　　1　精准医疗的概念及思路

　　精准医疗策略的提出为人体健康状态诊断和监测提供了新的思路。它能够将临床病理学特征和微观的分子表型完美结合，进而提出基于个体特征的精确诊断、预测和治疗的策略。

　　2015年2月20日，美国总统奥巴马提出:精准医疗是解决糖尿病、癌症等疾病，促进人类健康的利器。

　　该项倡议提出了精准医疗的2个关键点:一是目前比较关注的癌症监测和治疗;二是可用于长期人类健康、疾病全程监测的技术。这2个关键问题的解决需要基于大数据背景下的现代分子监测技术，如基因组学、蛋白组学、转录组学以及代谢组学。

　　自精准医疗提出后，大量研究报道了各种分子监测技术在精准医疗中的运用。如:高通量的基因测序技术在乳腺癌中的运用，代谢组学技术用于疾病的诊断及风险因子的分析。

　　精准医疗突破了传统医疗的壁垒，而传统医学只关注最终的临床特征，忽略了疾病发展的病理学机理;治疗策略缺乏风险评估及综合评价，不注重多种疾病并发的特性。精准医疗为代谢综合征的监测及人类健康促进带来了新的突破点。

　　2　精准医疗的分子监测技术

　　现代分子监测技术中，基因组学及转录组学描述的是机体可能发生改变的生理指标，因为基因表达，蛋白调控的下游仍存在着许多信号通路，其最终结果取决于信号通路的终端;而代谢物则是存在于信号通路的终端产物，反映的是机体当时的生理状态。

　　因此，机体组织的病变可通过体液中的代谢物进行早期的预判。代谢组学通过机体体液或组织中代谢物的高通量分析，结合多元统计学，筛选差异显著的代谢标志物，进而从整体上深度透析疾病的病理学机理，为疾病的预防及治疗提供了科学依据。总之，代谢组学在机体健康状态监测中具有独特的优势。

　　3　代谢组学分子监测技术与疾病的特异度

　　近年来，科学家们开展了大量实验，研究代谢组学技术在疾病监测中的运用，旨在筛选各类疾病的生物标志物。按代谢标志物对相应疾病的预测能力可将它们分2类(图1)。

　　一类是具有高特异度的代谢标志物，这类代谢标志物在体液中浓度的高低和相应疾病的发生显著相关，如:代谢物N，N-二乙酰精胺用于预测结肠癌的发病率，N，N-二甲基鞘氨醇用于神经损伤的预测，苯丙氨酸用于早期苯丙酮尿症的预测等。

　　另一类是低特异度的代谢标志物，这类代谢标志物与多项生理指标相关，对疾病的预测能力较差，如脂肪酸类代谢物及乙酰肉毒碱与糖尿病、癌症、老年痴呆等多种疾病的发生相关。这些研究为临床实践奠定了理论基础。

图1代谢标志物及其疾病预测的特异度

　　二、代谢组学技术特点

　　机体在环境因素作用下，复杂信号通路中基因、酶、蛋白调节最终结果的整体体现为代谢表型。精准医疗相比传统医疗最大的优势体现在它是根据个体的差异有针对性地实施治疗策略，提高个体疾病治疗的成功率和有效率，可减少治疗后的副作用。代谢组学通过高分辨的质谱、核磁等分析技术，检测体液当中的代谢产物，通过模式识别模型筛选和疾病相关的代谢标志物。这些代谢标志物的变化体现了机体与饮食、生活方式、肠道菌群、地理位置及遗传背景等因素相互作用的结果。

　　最终体现在代谢表型的差异上。因此，代谢表型的不同反映了由遗传背景及环境因素所引起的个体差异。代谢组学技术的特点体现为代谢表型的特点。首先人体代谢表型由遗传背景和环境双重因素决定。

　　Bollard等采用核磁共振技术分析了人、小鼠、大鼠及兔子尿液中代谢物的分布规律，发现这四者的代谢表型存在着显著的差异。说明基于动物模型的药物疗效评价存在着巨大的隐患。通过人体和实验动物代谢表型的差异进而预测药物作用于人体可能存在的风险，可以减少药物对人体的不利影响。其次，代谢表型与人所处的社会环境密切相关。

　　Nicholson等分析了生活圈以家庭为交流沟通单位，独居，偶尔和周围人交流，经常和人交流4种不同社会环境下人体血浆及血液代谢标记物的分布规律，结果发现这4类人群的代谢表型存在明显的差异。这说明疾病的治疗效果应该充分考虑个体所处的环境状况。

　　再次代谢表型与年龄有关。

　　随着人年龄的增长，尿液中人体-肠道菌群共代谢物4-甲基苯硫酸盐和苯乙酰谷氨酰胺的浓度增加，肌肉蛋白分解的代谢产物肌酐酸和β-羟基-β-甲基丁酸盐的浓度下降。这反映了随着年龄增长肠道菌群的结构和肌肉质量发生了显著改变。

　　代谢表型还和性别有关。

　　男性和女性相比，女性尿液中人体-肠道菌群541共代谢物马尿酸盐及三羧酸循环的中间代谢产物琥珀酸和柠檬酸的含量比男性高，男性尿液中人体-肠道菌群共代谢物N-氧基三甲胺、3-羟基丁酸盐及肌酐酸的含量高。这反映了男性和女性肠道菌群结构存在着显著差别。

　　此外，代谢表型和人体饮食习惯有关。

　　高动物蛋白摄入的个体尿液中肌酐酸和肉毒碱的含量高，而高蔬菜水果摄入的个体尿液中二甲胺的浓度高。

　　最后，代谢表型与肠道菌群的结构有关。

　　肠道中未被消化吸收的糖、脂肪及蛋白质被肠道菌群利用后能够产生对人体有益或有害的代谢产物。如拟杆菌属，乳酸菌属和双歧杆菌属可通过埃德曼降解分解肠道中未被吸收的糖类物质，产生的短链脂肪酸(如丁酸、丙酸、乙酸和乳酸)95%左右能够被肠道吸收。

　　其中丁酸为肠道生理功能的发挥提供大部分的能量。梭菌属及拟杆菌属能够分解蛋白产生苯酚、吲哚及含硫类化合物，这类物质被人体吸收后，在体内蓄积到一定量时会引起中毒。这说明合理的肠道菌群结构能够促进人体的健康。肠道菌群的代谢物被人体吸收后最终会通过尿液排出体外，因此，可通过监测尿液中代谢标志物的变化规律来预测人体肠道菌群的变化。

　　Zheng等研究了小鼠在不同剂量β-内酰胺作用下18d内尿液和粪便肠道菌群代谢物的分布规律，发现二者具有很高的一致性。这印证了“通过尿液代谢表型监测肠道菌群”的假设。

　　总之，代谢表型能够充分的表征个体差异，满足精准医疗“个性化”的要求。同时身体健康发生改变的个体代谢表型也会发生偏移，如个体在怀孕时代谢表型会发生明显偏移，怀孕结束后代谢表型会回到初始状态。患有癌症的个体代谢表型会发生永久性的改变。

　　每个个体都有其最稳定的代谢表型，只有存在应激时，代谢表型才会发生改变。这也说明代谢组学能够从整体上监测个体的健康状态。

　　因此，将来精准医疗的目标是“调节个体代谢表型恢复到其最健康的状态”。

　　三、代谢组学在疾病监测中的运用

　　随着代谢组学分析技术的发展和多元统计学在生物信息学中的运用，高通量的代谢物分析及新代谢标志物的发现成为可能。促进了精准医疗在疾病监测中的运用。目前，文献中研究较多的有Ⅱ型糖尿病、癌症和心血管疾病等。代谢标志物的筛选使人们对疾病发生的机理有了全新的认识。

　　1　代谢组学技术用于II型糖尿病的监测

　　国际糖尿病联盟2013年统计报告指出全世界约有38.2亿人患有糖尿病，未诊断出糖尿病的人群中有46%的人也有可能患该病，预计2035年将会有59.2亿人会患有糖尿病。

　　目前，之所以仍无明确的指标可以判断一个人是否患有糖尿病，是因为人们对糖尿病的病理生理学特征认识还不够充分。全世界糖尿病患者人数最多的国家是中国，为9.84亿。

　　因此，目前急需新的诊断、预测和治疗策略应用于Ⅱ型糖尿病。控制Ⅱ型糖尿病发生的基因为处于内含子区域的隐性基因，而现代的基因测序只能检测等位基因频率大于1%的基因，控制Ⅱ型糖尿病基因的等位基因频率大部分小于0.01。

　　但该隐性基因的细微表达最终能够在代谢物水平上得以放大，所以从代谢组学的角度探究Ⅱ型糖尿病的发病机理及筛选代谢标志物，可为Ⅱ型糖尿病的诊断、预测及治疗找到新的突破点。

　　Ⅱ型糖尿病的初期症状主要表现在高血压、血脂异常、胰岛素增多和葡萄糖不耐症。通过血液、尿液等体液中生理指标的检测对患糖尿病风险的预测早期已有大量的研究，最主要是研究空腹血糖指数、口服葡萄糖耐量体质指数、腰围等与糖尿病患病风险率之间的关系。

　　但是这种研究未考虑个体差异的影响，且潜在的发病机理尚不明确。与以往的研究不同，精准医疗旨在根据个体特征寻找Ⅱ型糖尿病的生物标志物。通过生物标志物的通路分析，研究Ⅱ型糖尿病可能发生的病理学机理。

　　目前，文献报道与Ⅱ型糖尿病形成相关的代谢标记物有脂肪酸类、糖类、三羧酸循环中间产物、氨基酸类、胆碱降解中间产物和胆酸类。

　　这些代谢标志物的改变反映了脂代谢、糖代谢、胆碱降解等代谢通路的紊乱与Ⅱ型糖尿病的形成相关。而Ⅱ型糖尿病形成初期多表现为多种并发症。如高血脂、高游离脂肪酸、氧化应激加强、高血压和糖耐量受损等。这也进一步说明脂代谢、糖代谢等代谢通路紊乱是多种并发症同时产生及Ⅱ型糖尿病初期形成的诱因。

　　此外，Ⅱ型糖尿病也会对骨骼肌、肝脏、心脏和脂肪组织造成明显的影响。脂肪酸类代谢标志物，如游离脂肪酸、乙酸、肉毒碱、乙酰肉毒碱、α-羟基丁酸、溶血磷脂酰胆碱等在Ⅱ型糖尿病患者体液中的含量会显著上升。细胞中游离脂肪酸通过脂肪酸的β-氧化为骨骼肌和肝脏等组织提供能量。

　　过量的糖或脂肪摄入及运动量下降都会引起血液中游离脂肪酸含量的上升，为了能够降低血脂水平，胰岛细胞会分泌大量胰岛素加强糖代谢及脂质β-氧化，进而引起体液当中三羧酸循环及脂质β-氧化中间代谢产物浓度的上升。脂质β-氧化的加强会造成细胞中活性氧自由基及酮体水平的提高。最终引起了细胞的氧化损伤，对骨骼肌和心脏等组织造成严重的损伤，引起Ⅱ型糖尿病初期症状的形成。

　　从以上综述可知，代谢组学技术既可以通过代谢标志物对疾病的形成做预测，也能够通过代谢通路揭示疾病形成的机理，可从全局上控制疾病的发生。

　　2　代谢组学技术在癌症监测中的运用

　　代谢组学技术在癌症中的运用主要集中于代谢标志物的寻找和癌细胞代谢通路最佳干预靶点的分析。目前，临床实践中最为成功的是代谢标志物用于卵巢癌的预测分析。卵巢癌患者血清中神经酰胺和溶血磷脂的含量会发生改变，酮体含量会上升，丙氨酸、缬氨酸和低密度脂蛋白的含量会下降。

　　此外，肺癌患者尿液中马尿酸盐和葫芦巴碱的含量会下降，D-3-羟基异戊二酸，α-羟基异丁酸和N-乙酰谷氨酰胺的含量会上升。

　　子宫内膜癌血清中硬脂酸和乙酰肉毒碱的含量下降。三阴性乳腺癌细胞中氨基酸类(如丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺和谷胱甘肽)，短链脂肪酸(异丁酸，β-羟基丁酸)，核苷酸(ADP，ATP，UDP-葡萄糖，UDP-葡糖醛酸)的含量较高。

　　这些研究促进了人们对癌症发生机理的认识及癌症初发征兆的预测。

　　Almut等研究了癌细胞的代谢通路，发现癌细胞三羧酸循环代谢通路中存在着异柠檬酸脱氢酶的2个突变体(IDH1和IDH2)。

　　这2个突变体能够促进癌细胞的能量代谢水平，提高了癌细胞的存活率。晚期癌症的转移更使得肿瘤的定点切除及抗癌药物的靶向作用效果下降。因此，寻找癌症的代谢标志物，对癌症治疗效果进行综合评价，对癌症的治疗有着重大的意义。

　　Wu等运用代谢组学技术找到了人前列腺癌的代谢标志物(血浆中葡萄糖、脯氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、乙酰半胱氨酸的浓度高，脂质的浓度低)，进而用代谢标志物预测人是否患前列腺癌。结果发现代谢标志物对前列腺癌的预测准确率可达到93%～97%。

　　这些基础研究不仅可以促进人类对癌症发生机理的认识，为临床癌症治疗提供新的理论依据，还能改变传统放疗及化疗等手段对人体无差别损害的缺陷。

　　3　　代谢组学在心血管病发病机理分析中的运用

　　心血管疾病，如冠状动脉硬化，是危害人体健康的主要代谢病之一。而高脂饮食是心血管疾病的诱因之一，但目前三大主要脂类引起人心血管疾病发生的作用机理还未知。另外一个有争议的诱因是心血管疾病可能是由感染源(如:Helico-bactorpylori，Chlamydiapneumoniae)所引起的。但人体抗生素治疗效果及动物实验结果均表明心血管疾病与感染源不相关。近年来，代谢组学研究结果表明心血管疾病的发生与人体肠道菌群结构显著相关。

　　Zeneng等通过大量的临床样本(n=1876)研究发现了肠道菌群引起人心血管疾病的病理学机理。高脂饮食中的磷脂酰胆碱在肠道中被降解为胆碱，未被吸收的胆碱又被肠道菌群进一步降解，产生三甲胺，三甲胺被人体吸收后，在肝脏黄素单氧化酶(FMOs)的作用下产生N-氧基三甲胺。N-氧基三甲胺最后引起了心肌梗塞。

　　减少饮食中胆碱的摄入和对心肌梗塞小鼠肠道菌群进行调控均能显著抑制心肌梗塞的发生。通过代谢通路分析表明可用于心血管病预测的代谢标志物有磷脂酰胆碱、N-氧基三甲胺和甜菜碱。这为心血管疾病的治疗提供了新的途径。

　　四、展望

　　精准医疗的策略是利用高通量的分子监测技术分析机体体液中的代谢物，为病理学机理研究和患病风险预测带来了新的思路。

　　它能够找到与疾病(如糖尿病、癌症等)发生相关的标志物，从而预测疾病的起点;还可以对临床手术的风险因素进行评估，从而选择最佳的治疗方案;同时能够测试临床治疗之后疾病的控制状况;还可监测药物在人体内的变化情况，减少药物治疗的副作用;同时精准医疗的思想可研究特殊环境(如航天特因环境)对人体所造成的影响，从而为健康保障提供依据。

　　人体由健康状态向疾病状态转变，从微观上讲是各器官代谢功能改变的整体结果。期间代谢物的种类及浓度不断的发生改变。而每个个体受遗传背景及环境因素的影响，其疾病发展的趋势也各不相同，即同样的疾病在不同的个体表现为不同的代谢物类型和代谢物浓度变化趋势。

　　而精准医疗的策略就是根据个体的表型制定个性化的方案，从而提高治疗的效果。代谢组学技术作为分子监测技术之一，能够有效的监测人体从健康状态向病态转变的全过程，同时代谢表型也能够充分体现个体的差异特征。

　　因此，代谢组学技术是精准医疗策略实施的“利器”。将基因组学、蛋白组学和代谢组学等多项组学技术相结合，建立个体的多组学信息库，可对人体的各项生理状态有全局的认识。

　　通过基因测序找到疾病的控制基因，通过蛋白测序研究基因如何调节下游的信号通路，最后通过代谢通路分析研究基因表达蛋白调控的最终结果。

　　对三种组学技术的分析结果进行关联分析，可对疾病的发生有更全面的认识，对疾病(特别是目前对人类危害巨大的Ⅱ型糖尿病和慢性病)的诊断、监测和治疗寻找新的切入点。