目前，合成生物学的新兴领域—设计新型的生物组分和系统正在彻底改变医学的进展，通过对活细胞的遗传编程，研究人员就能够开发出智能感知并对多种环境做出反应的工程化系统，与当前基于分子的疗法相比，这种新型系统能够产生更加具体且有效的解决策略。

图片来源：Hasty Lab/UCSD

在过去十年里，癌症免疫疗法（即利用患者自身的免疫防御力来抵御癌症）给癌症治疗带来了革命性的变化，但仅有一小部分实体瘤会对这种疗法产生反应，而且系统性的治疗通常会给患者带来明显的副作用，设计出一种能在实体瘤中诱导有效的抗肿瘤免疫反应而且不引发全身毒性的方法或许是目前研究人员所面临的巨大挑战。

近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，癌症来自哥伦比亚大学的研究人员通过研究克服了上述问题，研究人员通过对一种非致病菌进行工程化修饰，使其能够在实体瘤中定植，并且能够安全地提供有效的免疫疗法，这种工程化改造的非致病菌或能扮演“特洛伊木马”来帮助抵御肿瘤。研究者指出，这种新型疗法不仅能够使淋巴瘤小鼠模型集体的肿瘤完全消退，还能够有效控制机体远端并未进行注射的肿瘤病变。

研究者Tal Danino教授说道，发现未经治疗的肿瘤与原发病灶对疗法同时产生反应让我们非常意外，这是继细菌性癌症疗法后第一个被称为“局部效应”的证明；这意味着，我们能够针对局部主要的肿瘤对细菌进行工程化修饰，随后刺激宿主机体的免疫系统来寻找成像或其它手段无法检测到的肿瘤和转移。这项研究中，研究者将合成生物学技术和免疫学技术相结合对细菌进行工程化修饰使其能够在肿瘤的核心区域生长并增殖；当细菌的数量达到一个临界阈值时，非致病性的大肠杆菌就会进行编程产生自毁，随后就能释放疗法，同时还能防止对机体其它部位造成破坏。随后，一小部分细菌会通过裂解存活下来并且重新开始繁殖，其能够允许在治疗过的肿瘤中进行多次药物传递。

2016年，研究者Din等人在Nature杂志上发表文章提出了利用这种方法对细菌进行重编程；而在这项研究中，研究人员选择释放纳米抗体（nanobody）来靶向作用CD47蛋白，CD47能保护癌细胞免于被先天性免疫细胞所吞噬，比如吞噬细胞和树突细胞等，CD47在大多数实体瘤中都存在，而且如今其已经成为了癌症疗法开发的新型潜在靶点。研究者Sreyan Chowdhury说道，尽管CD47存在于机体中，但临床试验表明，系统性地靶向作用CD47或会给机体产生明显的毒性，为了解决这一问题，研究者对细菌进行工程化修饰，使其仅能够靶向作用肿瘤中的CD47，同时避免疗法给患者带来的副作用。

肿瘤内细菌诱导的局部炎症和CD47阻断之间联合作用会导致肿瘤细胞吞噬或摄取作用增强，随后还会增强被治疗肿瘤内T细胞的激活和增殖；研究者发现，利用工程化改造细菌的疗法不仅会清除肿瘤，还会降低多个模型中肿瘤的转移发生率。Arpaia表示，基于工程化细菌的疗法会促使肿瘤特异性的T细胞进行系统性地迁移来治疗远端肿瘤，如果没有活体细菌在肿瘤中裂解以及CD47纳米抗体负载的话，研究人员或许无法观察到治疗或局部效应。

目前研究人员正在进行一系列概念验证试验及安全性和独立性研究，即在小鼠模型中将工程化的免疫治疗性细菌应用于一系列晚期实体瘤中，这些测试的积极性结果或将帮助研究者对癌症患者开展临床试验；后期研究人员希望能够进行更为深入的研究将这种工程化的细菌应用于癌症患者的免疫治疗中去。

原始出处：

Sreyan Chowdhury, Samuel Castro, Courtney Coker, et al. Programmable bacteria induce durable tumor regression and systemic antitumor immunity, Nature Medicine (2019). DOI: 10.1038/s41591-019-0498-z

M. Omar Din, Tal Danino, Arthur Prindle, et al. Synchronized cycles of bacterial lysis for in vivo delivery, Nature volume 536, pages 81–85 (04 August 2016) doi:10.1038/nature18930