PNAS：揭秘超级百岁老人健康长寿的奥秘！原来是细胞毒性T细胞在发挥作用！

doi：10.1073/pnas.1907883116
近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自日本理化学研究所和日本庆应大学医学院的科学家们通过利用单细胞RNA分析进行研究发现，超级百岁老人（年龄超过110岁的人群）机体中或许存在大量细胞毒性CD4 T细胞。

超级百岁老人是一类非常特殊的人群，首先，其非常罕见，比如，2015年，日本有超过6.1万名100岁以上的老年人，但110岁以上的老年人仅有146人，而且有研究表明，这些个体在其一生中对诸如感染和癌症等多种疾病存在一定的免疫力，这或许就表明，其机体中存在着非常强大的免疫系统，因此研究人员就非常感兴趣对此进行研究解释。

Nat Immunol：鉴定出对抗特殊靶标的T细胞

doi：10.1038/s41590-019-0544-5
当接种疫苗，或者解除过敏原以及微生物病原体之后，免疫系统激活，产生的T细胞亚群将识别并清除“外来入侵者”。这些T细胞中的一些被可以立即发挥作用，而另一些则发展为“记忆T细胞”，全身循环的同时保护宿主免受入侵者再次出现的打击。
如今，麻省理工学院的研究人员现在已经设计出一种方法，以鉴定具有特定靶标的T细胞，通过高通量单细胞RNA测序，作者能够确定某一细胞在给定时间的基因表达情况，进而揭示T细胞的独特功能。在这项新研究中，研究人员使用该技术鉴定了产生花生过敏患者中特别的炎性T细胞；相关结果近日发表在Nature Immunology杂志上。

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Science子刊：新研究揪住癌症中导致T细胞衰竭的元凶

doi：10.1126/sciimmunol.aay0555
尽管免疫检查点阻断疗法已明显改变了癌症治疗的局面，在癌症治疗中具有临床疗效，但并非所有肿瘤都对这种免疫疗法有反应。在多种癌症中出现的治疗抵抗性在很大程度上阻碍了这种治疗策略。
在一项新的研究中，在两种不同类型的结直肠癌---对免疫检查点PD-1阻断有反应的具有较高微卫星不稳定性（microsatellite instability， MSI）的结直肠癌（下称MSI CRC）和对PD-1中心疗法有抵抗力的具有微卫星稳定性（microsatellite stable， MSS）的结直肠癌（下称MSS CRC）---中的T细胞衰竭（T cell exhaustion）。他们发现肿瘤浸润性T细胞在这两种类型的结直肠癌中都发生衰竭。不同之处在于，MSS CRC中的T细胞衰竭是由血管内皮生长因子A（VEGF-A）驱动的，但是MSI CRC中的T细胞衰竭并非如此，相关研究结果发表在Science Immunology期刊上。
Science子刊：有望治疗一系列免疫疾病！抑制CDK8/19促进抗原特异性的效应/记忆T细胞转化为表达Foxp3的Treg细胞doi：10.1126/sciimmunol.aaw2707
表达Foxp3转录因子的调节性T细胞（Treg）在抑制包括自身免疫性疾病在内的过度免疫反应中起关键作用。一种有前景的抑制有害免疫反应（比如自身免疫性疾病和过敏）的方法是将介导疾病的T细胞转化为免疫抑制性的Treg细胞。
在一项新的研究中，日本研究人员基于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶CDK8和CDK19的能力，筛选了一个小分子文库并鉴定出可促进Treg细胞分化的化合物，相关研究结果近期发表在Science Immunology期刊上。研究者发现对CDK8和CDK19的化学抑制，或者敲降或敲除CDK8或CDK19基因能够在初始CD4+ T细胞（na？ve CD4+ T cell）、初始CD8+ T细胞、抗原活化的效应/记忆CD4+ T细胞和抗原活化的效应/记忆CD8+ T细胞中诱导Foxp3表达，其中Foxp3是一种控制Treg细胞功能的关键转录因子。这种诱导与STAT5激活相关，与TGF-β的作用无关，并且不受炎性细胞因子的影响。

Science子刊：揭示T细胞抗肿瘤功能在人类癌症组织中受到下调

doi：10.1126/sciimmunol.aaw9159
在大多数癌症实体中，较高的肿瘤相关中性粒细胞（tumor-associated neutrophil， TAN）频率与不良的临床预后有关。理解TAN在肿瘤免疫微环境中的作用是比较重要的，这是因为在大型泛癌分析中，TAN是较差生存率的最强有力预测因子之一。人们猜测中性粒细胞对肿瘤反应性T细胞的免疫抑制性MDSC（myeloid-derived suppressor cell， 髓样抑制细胞）活性导致了这一结果。但是，在原位证实这种活性的直接证据是缺乏的。
在一项新的研究中，来自德国埃森大学医院和杜伊斯堡-埃森大学的研究人员使用了整装标记和清除、三维单层光显微技术和数字图像重建，并辅以二维和三维多参数免疫荧光技术，对原发性人头颈癌组织微环境中TAN和肿瘤浸润淋巴细胞之间的相互作用如何影响TIL功能进行了原位分析，相关研究结果发表在Science Immunology期刊上。

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Science子刊：发现Vδ1+ γδ T细胞有助于阻止乳腺癌产生

doi：10.1126/scitranslmed.aax9364
在一项新的研究中，来自英国弗朗西斯克里克研究所和伦敦国王学院的研究人员在人类乳腺组织中发现一种独特类型的免疫细胞，而且具有更多的这种免疫细胞的乳腺癌患者更有可能生存下来，相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上。
这些研究人员在乳腺组织中鉴定出γδ T细胞的一种特定亚型：Vδ1+ γδ T细胞，并且发现这种γδ T细胞亚型与三阴性乳腺癌患者的病情缓解相关。作为一类特殊的免疫细胞，γδ T细胞之前已在人类肠道和皮肤中鉴定出来，但是这是它们首次在人类乳腺组织中得到明确地描述；研究者表示，证实这些特殊的免疫细胞存在于人类乳腺组织中是令人兴奋的第一步。我们已在动物模型研究中了解到γδ T细胞可能在杀死肿瘤中发挥着重要作用，但是这是它们也可能在人类乳腺癌中发挥这种作用的首个明确证据。这一发现为我们研究应对这种破坏性疾病的新方法打开了大门。
Immunity：揭秘宿主机体T细胞“耗尽”的新型分子机制doi：10.1016/j.immuni.2019.09.013
机体免疫系统难以抵御癌症或其它慢性疾病，是因为许多迅速产生反应的免疫细胞会发生“耗尽”（exhausted）从而导致其对疾病无效，研究人员希望能够通过深入研究理解诱发T细胞耗尽的路径和诱发因素，从而有效阻断或转移更多T细胞免于经过该路径；近日，一项刊登在国际杂志Immunity上的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等机构的科学家们通过研究描绘了新形成（前体）的T细胞驱动转化的分子机制图谱，相关研究或能帮助指导当前疗法并开发出更为强大的免疫疗法或抗癌新药。
这种早期发育决定依赖于一种名为TCF-1的关键转录因子，转录因子是一种能将DNA转录成为RNA的特殊蛋白质，在慢性病毒感染早期对T细胞进行遗传测序或能揭示TCF-1如何编程T细胞使其走向衰竭或成为战斗中的效应T细胞，这一发现对于治疗慢性感染和癌症都具有重要意义。
JCI：工程化改造的T细胞有望杀灭实体瘤细胞doi：10.1172/JCI127590
目前有多种疗法能够治疗癌症，包括化疗、放疗、免疫疗法和小分子抑制剂等，化疗是癌症疗法中使用最广泛的一种，但这种疗法会攻击机体中所有快速分裂的细胞，最终往往会带来有害或有益的效应。近日，一项刊登在国际杂志Journal of Clinical Investigation上的研究报告中，来自以色列特拉维夫大学的科学家们通过研究发现，一种用来治疗白血病的化疗或能有效治疗其它类型的癌症，这种名为嵌合抗原受体（CAR，chimeric antigen receptors）T细胞疗法还能够有效杀灭包被特殊抗体的实体瘤细胞。
研究者Yaron Carmi教授说道，化疗会损伤所有快速生长的细胞，包括毛囊和位于胃肠道中的细胞，同时其还会攻击机体的健康细胞引发严重的副作用，包括脱发、恶心、情绪改变、疼痛、肌肉问题和肾脏问题等，从另一方面来讲，免疫疗法能利用机体自身的免疫系统来寻找并破坏癌细胞，工程改造的T细胞能成功治疗血液癌症，但目前研究人员并未成功利用这种手段来治疗实体瘤。

Immunity：表达瘦素的溶瘤病毒促进T细胞清除肿瘤，有望开发出新的癌症免疫疗法

doi：10.1016/j.immuni.2019.07.003
尽管细胞毒性T细胞使用许多不同的效应途径杀死受感染或者癌变的细胞，但是它们通常不能有效地清除实体瘤。在某些情况下，T细胞根本无法进入致密的肿瘤组织。在其他情况下，T细胞遭受衰竭，无法发挥效应功能。肿瘤通过减少组织的氧合作用和养分，极大地改变它们的局部环境，从而使得T细胞代谢不足并阻止这些细胞发挥功能。对T细胞进行代谢重编程以增加葡萄糖摄取或保持线粒体功能能够增强抗肿瘤反应。
在一种截然不同的抗肿瘤方法中，新兴的溶瘤病毒疗法（oncolytic virotherapy）领域使用活病毒感染并消灭肿瘤，同时让非癌细胞不受伤害。溶瘤病毒可以通过多种机制加快肿瘤清除，这些机制包括直接裂解受感染的肿瘤细胞；刺激增强的局部和全身免疫反应；调节肿瘤微环境；提供病毒编码的分泌性免疫调节蛋白。几种溶瘤病毒在临床前试验中显示出了希望，而且一种基于单纯疱疹病毒（HSV）的治疗方法已获得美国食品药品管理局（FDA）的批准用于治疗晚期黑色素瘤。但是，大多数溶瘤病毒疗法单独使用时不会产生持久反应。在一项新的研究中，为了在恶劣的肿瘤微环境中维持抗肿瘤T细胞，来自美国匹兹堡大学的研究人员巧妙地选择了细胞因子瘦素（leptin）来重编程T细胞代谢。相关研究结果发表在Immunity期刊上。

Nature：中国科学家利用单粒子低温电子显微镜成功揭示T细胞受体复合物的分子结构

doi：10.1038/s41586-019-1537-0

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自中国哈尔滨工业大学和北京大学的科学家们通过研究成功利用单粒子低温电子显微镜对人类T细胞受体复合物进行了研究。
T细胞主要扮演着在机体感染过程中发挥免疫反应的角色，此前研究结果表明，每个T细胞都有着自身的特殊受体，其对于其它细胞所产生的蛋白质非常敏感，如果特定蛋白被检测到的话，T细胞就会被激活并且尝试破坏异常的细胞；研究者表示，T细胞受体包括8个蛋白质，其中6个都是CD3蛋白，另外两个则是TCR蛋白。

转载于生物谷